Enfermedad injerto contra huésped crónica vulvar en adolescente, a propósito de un caso

Vulvar chronic graft versus host disease in adolescent: a clinical case

Caso Clínico

Dras. Peña TM¹, Zunana C¹; Bujan MM², Roizen M³, Califano, P⁴

Resumen

La enfermedad injerto contra huésped crónica es una complicación frecuente y de difícil manejo en los trasplantes alogénicos de células precursoras hematopoyéticas. Puede comprometer distintos tejidos entre los cuales se encuentra el tracto genital inferior. El compromiso de la vulva genera cambios escleróticos con la consiguiente distorsión de la anatomía, por lo que la valoración ginecológica es fundamental para un diagnóstico temprano y un tratamiento oportuno.

Palabras clave: enfermedad injerto contra huésped crónico vulvar, trasplante alogénico de células precursoras hematopoyéticas, adolescencia, médula ósea

Abstract

Chronic graft versus host disease occurs as a common complication difficult to manage after allogenic hematopoietic cell transplantation. It may affect different tissues as female genital tract. When the vulva is involved, sclerotic changes can affect the anatomy, therefore gynecologic assessment is mandatory for an early diagnosis and prompt treatment.

Keywords: chronic graft versus host disease, allogenic hematopoietic cell transplantation, adolescents, bone marrow.

Introducción

El trasplante alogénico de células precursoras hematopoyéticas (TACPH), antiguamente conocido como “trasplante de médula ósea” se realiza con células progenitoras hematopoyéticas provenientes de distintas fuentes: médula ósea, sangre periférica o cordón umbilical.

Se utiliza para el tratamiento de distintas condiciones que pueden ser congénitas o adquiridas, benignas o malignas; por ejemplo, aplasias medulares, síndromes mielodisplásicos o leucemias.^1,2

Una complicación esperable es la enfermedad injerto contra huésped crónica (EICHc), que puede comprometer distintos tejidos del organismo, siendo los más frecuentes la piel, mucosas, hígado y tubo digestivo. El compromiso del tracto genital inferior (vulva y raramente vagina) se denomina EICH vulvar (EICHv) y el diagnostico en niñas y adolescentes (NyA) representa un desafío.^2,3,4

Otras complicaciones ginecológicas que pueden presentar las NyA que reciben un TACPH son: sangrados uterinos anormales (SUA) secundarios a trombocitopenia, insuficiencia ovárica prematura (IOP) que puede manifestarse como retraso puberal o amenorrea secundaria e infecciones oportunistas, por lo que la evaluación ginecológica es fundamental. ⁵

Se presenta el caso clínico de una adolescente con EICHv como complicación de un TACPH.

Descripción del caso clínico

Se presenta el caso de una adolescente de 10 años que concurre a ginecología para valoración genital en contexto de EICHc. Como antecedentes personales a los 8 años requirió un TACPH de donante relacionado (hermano) para tratamiento de una leucemia linfoblástica aguda pre B de alto riesgo. Como acondicionamiento pretrasplante recibió irradiación corporal total y etopósido.

Realiza seguimiento en la institución en forma interdisciplinaria con oncología, pediatría, dermatología y ginecología. A los 4 meses del TACPH, presentó EICH cutáneo generalizado y digestivo con buena evolución al tratamiento con corticoides y fototerapia. Dos años después del trasplante, en el contexto de una internación por causa social (abandono del cuidado por su familia de origen), presentó recaída del EICHc en piel con compromiso esclerodermiforme y liquenoide (Figura 1).

Figura 1:

Fotografía de la adolescente tomada previo consentimiento informado. Se observa EICH cutáneo con compromiso esclerodermiforme y liquenoide

Posteriormente se agregó compromiso ocular, en boca e hígado por lo que se indican corticoides sistémicos y tratamiento local en mucosa ocular y oral.

La adolescente concurre a los controles de salud, en compañía de una cuidadora del hogar donde reside. Se encuentra escolarizada y recibe apoyo escolar por antecedentes de internaciones prolongadas. No refiere síntomas vulvares. 

Al examen físico presenta mamas Tanner 1 bilateral. A nivel genital, se observa vello pubiano Tanner 1 y fusión de tercio superior e inferior de labios menores, orificio en tercio medio de 1cm que no permite visualizar uretra, conformación himeneal ni orificio vaginal (Figura 2).

Figura 2:

Fotografía de la región vulvar de la adolescente tomada previo consentimiento informado. Se evidencia fusión de tercio superior e inferior de labios menores y orificio vaginal de 1 cm, compatible con EICHv grado 4.

Se realiza diagnóstico de EICHv grado 4 según la escala pediátrica de Cizek (Tabla 1) y se indica tratamiento con propionato de clobetasol 0.05% tópico. Por falta de respuesta luego de cinco meses, se rota a tacrolimus 0.1% tópico y estrógeno local, sin mejoría clínica y con pérdida de la arquitectura por enfermedad local severa (Figura 3).

Figura 3:

Fotografía de la región vulvar de la adolescente tomada previo consentimiento informado, al año de tratamiento, persiste EICHv grado 4, sin evidenciar cambios al examen físico.

Luego de aproximadamente un año de tratamiento local sin evidencia de cambios al examen genital se decide en conjunto con dermatología suspender los mismos y mantener conducta expectante hasta inicio de la pubertad o ante progresión del EICHv, momento en el cual se reconsiderará retomar tratamientos locales o eventualmente opciones quirúrgicas.

A los 12 años no presenta mejoría del EICHv ni progreso de desarrollo puberal. Debido que ha recibido irradiación corporal total y drogas gonadotóxicas como parte del acondicionamiento, se propone realizar controles periódicos para control puberal por el riesgo de IOP.

Discusión

El TACPH ha demostrado una mejoría significativa en la sobrevida en NyA con patologías onco-hematológicas de alto riesgo o sin otra opción terapéutica. Previo a la infusión del injerto reciben un esquema de tratamiento conocido como “régimen de acondicionamiento” que consiste en administrar drogas citotóxicas y/o irradiación corporal total. El objetivo es eliminar las células enfermas, hacer lugar al nuevo sistema hematopoyético y evitar reacciones de rechazo.^1,6 Estos regímenes suelen ser tóxicos a nivel gonadal sumado a los tratamientos de quimioterapia o radioterapia que realizan.

La EICH es una reacción inmunológica generada en un primer momento por las células T del donante activas contra los tejidos del receptor y determina en muchos casos la morbi-mortalidad asociada al trasplante en NyA.⁷ Su presentación puede ser aguda o crónica que no se determina por la temporalidad sino por características clínicas. Su incidencia varía entre el 20 y el 50% (global~25%) y la fisiopatología es compleja y multifactorial, aún no del todo comprendida^{, 8,9}

La localización genital del EICHc suele ser subestimada en el contexto de la gravedad de las complicaciones de un TACPH. En pediatría el EICHv se cursa de manera asintomática en la mayoría de los casos, motivo por el cual el diagnóstico se realiza en estadios avanzados. La incidencia del EICHv es variable (3-49%) y suele aparecer entre los 7 meses hasta 2 años (promedio: 9 a 19 meses) post-trasplante. ^4,6,7 Generalmente se manifiesta junto con otros signos de EICHc sistémico, aunque existen reportes de casos aislados. ⁷

El diagnóstico suele ser un desafío para el equipo de salud, fundamentalmente en niñas prepúberes o adolescentes con IOP, ya que la atrofia genital que presentan puede generar sintomatología similar al EICHv y ser un factor confundidor.⁵ En cambio, en la adolescencia y adultez sin IOP, el trofismo vulvar conservado, la actividad sexual y los controles ginecológicos periódicos permiten un mejor reconocimiento de un posible EICHv.

La clínica en NyA puede ser variada, incluye casos asintomáticos o presencia de prurito, disuria, flujo, sangrado genital, dispareunia hasta pérdida de la arquitectura vulvar a diferencia de las mujeres adultas.⁹ El objetivo del examen genital es la pesquisa de signos compatibles con EICHv. El National Institute of Health (NIH) propone una serie de criterios diagnósticos basados en signos y síntomas para su detección, detallados en la Tabla 2. Se denominan criterios distintivos a aquellos que son inespecíficos de EICHv o insuficientes para su diagnóstico y requieren estudios complementarios como laboratorio, biopsia o evaluación por especialistas. Por el contrario, los criterios diagnósticos no necesitan pruebas adicionales.¹⁰ Se reserva la histología únicamente en caso de lesiones atípicas o dudas diagnósticas. ¹¹

Una vez que se realiza el diagnóstico de EICHv, se sugiere utilizar escalas para la estadificación. Existen escalas para mujeres adultas que resultan inadecuadas para la población Infanto-juvenil. En este grupo etario, se recomienda utilizar la escala pediátrica de Cizek, que se basa exclusivamente en hallazgos al examen vulvar, contempla los casos de NyA asintomáticas y no considera el compromiso vaginal, de difícil valoración en pediatría. (Tabla 1 y 2). ^3,7

El tratamiento de elección es médico, de primera línea se recomiendan corticoides tópicos de alta potencia y de segunda línea inhibidores de la calcineurina (por ejemplo, tacrolimus) al igual que en el liquen escleroso vulvar. La cirugía se reserva para sinequias o estenosis severas que en la pubertad pueden causar un hematocolpos. Como tratamiento sintomático pueden agregarse humectantes, emolientes o estrógenos locales. ⁶

Los objetivos del seguimiento ginecológico en NyA que recibieron un TACPH son la evaluación de aspectos relacionados al crecimiento y desarrollo puberal como la menarca, los ciclos menstruales y la prevención de SUA. Asimismo, el abordaje por un equipo entrenado permite la identificación temprana de signos clínicos de EICHv.  Se sugiere realizar un examen genital periódico. La recomendación actual, es la valoración genital previo al trasplante. Posteriormente se propone realizar seguimiento a los 100 días y luego cada 3-6 meses. ^5,6,12

En adolescentes es importante realizar consejería en salud sexual y reproductiva, fundamentalmente si reciben medicación teratogénica. Según la patología, la morbilidad que conlleve y los recursos disponibles de cada centro de salud, se sugiere realizar el asesoramiento para preservación de la fertilidad ya que pueden presentar IOP secundaria a drogas gonadotóxicas e irradiación corporal total. ⁵

Conclusión

Actualmente no existen guías de manejo estandarizadas para el seguimiento de candidatas a trasplante o trasplantadas en población pediátrica. La derivación oportuna a ginecología es fundamental para el diagnóstico temprano de EICHv cuyo tratamiento oportuno evitaría secuelas anatómicas difíciles de revertir. Un seguimiento periódico, ayudaría a prevenir posibles complicaciones ginecológicas asociadas a TCPH y posibilitaría una mejora la calidad de vida de las NyA.

Tabla 1. Escala Pediátrica de EICHv según Cizek.

Fuente: Tomado de Cizek SM, et al. Pediatric and Young Adult Vulvovaginal Graft-versus-Host Disease.

Tabla 2. Consenso de criterios distintivos y diagnósticos según NIH.

Fuentes: Adaptado de Hamilton BK, et al. Clinical management of genital chronic GvHD. Bone Marrow Transplant.10

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1. Médica ginecóloga especialista en Ginecología Infanto-Juvenil; Médica de planta Ginecología.
2. Médica dermatóloga pediátrica. Médica de planta. Servicio de Dermatología.
3. Médica Pediatra. Jefa de Clínica. Médica de planta. Servicio de trasplante de médula ósea.
4. Médica ginecóloga especialista en Ginecología Infanto-Juvenil; Jefa de Ginecología.
Hospital de Pediatría SAMIC “Prof. Dr. J. P. Garrahan”, Ciudad de Buenos Aires, Argentina.