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Año 2016 - Nº 3           Comité Editorial

COMITÉ EDITORIAL

Directora: Dra. Inés de la Parra

Comité Editorial Nacional:

  • Dra. Bailez, Marcela
  • Dr. Berner, Enrique
  • Dra. Cortelezzi, Marta
  • Dra. Fleider, Laura
  • Dra. Lewitan, Graciela
  • Dra. López Kaufman, Carlota
  • Prof. Dr. Méndez Ribas, José M
  • Dra. Ortíz, Graciela
  • Dr. Zuccardi, Luís

Comité Editorial Internacional:

Uruguay:

  • Dr. Pons, Enrique
  • Dra. Lima, Silva
  • Dra. Martinez, Inés

Comité Editorial Internacional Brasil:

  • Dra. Herter, Lilian
  • Dra. Ruzani, Maria Elena. (U. de Rio de Janeiro)

Comité Editorial Internacional EE.UU.:

  • Dr. Tomas Silber
  • Dra. Matilde Maddaleno. (OPS)
    

Comité Editorial Internacional Colombia:

  • Dr. Salazar, Germán
  • Dra. Maria Luz Mejía Gomez (UNFPA)

Comité Editorial Internacional Chile:

  • Dr. Ramiro, Molina
  • Dr. Jorge Sandoval

Comité Editorial Internacional Italia:

  • Dra. Vicenza Bruni
  • Dra. Mettella Dei

Comité Editorial Internacional Suiza:

  • Dr. Paúl Bloem (OMS)

Colaboradoras:

  • Dra. María del Carmen Tinari de Platini
  • Dra. Mariela Orti
  • Dra. Clara Di Nunzio
  • Dra. María Laura Lovisolo
  • Dra. Florencia Salort

Nuevos antiepilépticos en mujeres.

Comentarios Bibliográficos
Traducción y comentarios: Dra. Dolores Ocampo
Arne Reimers • Seizures 2014; 23:585-591

INTRODUCCIÓN

Las drogas antiepilépticas (DAE) son ampliamente utilizadas y se prescriben no solo para los cuadros de epilepsia, sino también para una amplia variedad de afecciones no epilépticas, como los desórdenes del espectro bipolar y dolor crónico. Una de cada tres usuarias de estas drogas las recibe como tratamiento específico para alguna forma de epilepsia. En la actualidad se dispone de una gran cantidad de antiepilépticos. Desde 1990, se han registrado 16 nuevas drogas (llamadas de segunda generación): lamotrigina, vigabatrin, tiagabina, felbamato, topiramato, gabapentina, pregabalina, levetiracetam, zonisamida, stiripentol, oxcarbacepina, eslicarbacepina, rufinamida, lacosamida, retigabina, perampanel. En muchos países, las mujeres constituyen la mayor parte de la población que consume estos fármacos.

Durante los últimos 20 años, se ha prestado especial atención a las DAE y su relación con las mujeres. Las alteraciones hormonales, metabólicas y los efectos teratogénicos y cognitivos en la descendencia se han transformado en un foco de atención. Asimismo, otros interrogantes como las interacciones de estas drogas y los anticonceptivos hormonales (AH), el ciclo menstrual, los cambios farmacocinéticos durante el embarazo, la lactancia y la menopausia han recibido creciente atención. Se han publicado algunos estudios sobre estos puntos con relación a las clásicas DAE, como el ácido valproico y la carbamacepina. Con respecto a las drogas más nuevas, la lamotrigina parece ser la única bien estudiada, mientras que otras nuevas DAE han sido analizadas solo en parte.

Generalmente, y con algunas excepciones (vigabatrin y felbamato), las nuevas DAE poseen buenos perfiles de seguridad en comparación con las clásicas. Especialmente en lo concerniente a los aspectos hormonales y teratogénicos, las nuevas DAE parecerían ser mejores que las clásicas. De hecho, se ha incrementado considerablemente su uso en mujeres en edad fértil.

Muchos de los estudios presentados en esta revisión son pequeños y no pueden ser considerados como base para lineamientos generales por seguir. Los resultados obtenidos deben ser reproducidos aún más y analizados con un número mayor de pacientes. Todavía faltan datos acerca de estas drogas y se necesitan investigaciones para arrojar luz a más interrogantes. La presente revisión tiene como objetivo presentar todo lo conocido hasta hoy, sin ahondar en los posibles efectos teratogénicos y cognitivos en los hijos de madres tratadas con las nuevas DAE.

HORMONAS SEXUALES

1. Hormonas sexuales femeninas endógenas

Tanto los estrógenos como los progestágenos pueden ser endógenos o exógenos. Los primeros han sido considerados proconvulsivantes, mientras que se considera que los segundos tienen efectos anticonvulsivantes. Esto, en teoría, implicaría una interacción entre las DAE y las hormonas sexuales, pero los hechos no son tan sencillos. Los estrógenos pueden también tener efectos neuroprotectores y anticonvulsivantes. Sus efectos dependen del estado hormonal y de las fluctuaciones y proporciones en los niveles circulantes de estrógeno y progesterona. Es por todo esto que cualquier efecto neto de las interacciones farmacodinámicas teóricas entre estrógenos, progestágenos y las nuevas DAE será difícil de evaluar o predecir.

Los efectos farmacocinéticos de las hormonas sexuales endógenas sobre las nuevas DAE son importantes respecto al ciclo menstrual y embarazo. Estos puntos serán discutidos en secciones separadas a continuación.

Existen escasos estudios que evalúen el efecto de las nuevas DAE sobre los niveles hormonales. Se ha reportado que la oxcarbacepina disminuye los niveles de estrógenos en el 50% y los de progesterona en el 58%. Con la lamotrigina, se han encontrado solo escasos o pequeños cambios clínicamente relevantes (disminución del estradiol y aumento de la progesterona). El levetiracetam pareciera no inducir cambios hormonales en prepúberes o mujeres adultas. Finalmente, no existen estudios publicados en humanos sobre los posibles efectos de topiramato, gabapentina, pregabalina u otras nuevas DAE con relación a las hormonas sexuales femeninas.

2. Hormonas sexuales femeninas exógenas

Los estrógenos exógenos se utilizan predominantemente en anticoncepción y en terapia de reemplazo hormonal (TRH). Serán ampliados en secciones separadas.

3. Hormonas sexuales masculinas endógenas

Las mujeres producen hormonas masculinas. Las más importantes son la testosterona, androstenediona y dehidroepiandrosterona (DHEA). Las alteraciones en su producción pueden tener consecuencias significativas, como trastornos del metabolismo o infertilidad.

La testosterona es metabolizada a estradiol a través de la acción de la aromatasa y se cree que el levetiracetam podría inhibir dicha enzima. Si esto es cierto, las pacientes que reciben esta droga podrían presentar niveles elevados de testosterona y una disminución de los niveles séricos de estradiol. De hecho, esto se ha comprobado in vitro. Sin embargo, el único estudio disponible que investigó los niveles de estrógeno y testosterona en mujeres usuarias de levetiracetam no encontró diferencias entre el grupo control vs. las tratadas.

La lamotrigina aparentemente no altera los niveles de testosterona cuando se la compara con el grupo control de pacientes no tratadas o tratadas con ácido valproico. Sin embargo, se reportaron niveles levemente disminuidos de androstenediona (22%) y aumentos de DHEA (30%).

La oxcarbacepina reduce los niveles de testosterona cerca del 25%, mientras que la DHEA y la androstenediona aumentan sus valores en el 30% y el 20%, respectivamente.

Con excepción de los efectos de la oxcarbacepina sobre los estrógenos y progestágenos, el impacto de las nuevas DAE sobre las hormonas endógenas parecería ser moderado.

4. Globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG)

Las DAE pueden inducir cambios en los niveles séricos de SHBG. La lamotrigina baja los niveles de SHBG en comparación con el grupo control; por otro lado, el levetiracetam parecería no afectarlos. En contraposición, la oxcarbacepina aumenta los niveles de SHBG en el 10 al 20%. Este efecto puede contribuir a los bajos niveles de estrógenos y progesterona hallados en las mujeres tratadas con esta DAE.

CICLO MENSTRUAL

El estradiol aumenta la expresión de la uridindifosfoglucuroniltransferasa (UGT) 1A4. Esta enzima cataliza el metabolismo de la lamotrigina, retigabina y ezogabina. Como han demostrado Sidhu y colaboradores, la inducción de la UGT1A4 mediada por estrógenos desaparece unos pocos días luego de la suspensión de la toma de anticonceptivos orales combinados (ACO) con etinilestradiol y las concentraciones séricas de lamotrigina pueden duplicarse en menos de una semana. Otros estudios han demostrado que las fluctuaciones de las concentraciones endógenas de estrógeno y progesterona durante el ciclo menstrual no afectarían los niveles de lamotrigina en forma relevante. La retigabina y la ezogabina, al igual que otras nuevas DAE, no han sido estudiadas.

ANTICONCEPCIÓN HORMONAL

1. Efectos de las nuevas DAE sobre la anticoncepción hormonal

Es bien conocido que las DAE tradicionales como la fenitoína y la carbamacepina pueden reducir los efectos de los ACO por inducción de la enzima citocromo P450. Debido a esto, la evaluación del efecto de las nuevas DAE sobre los ACO se volvió un procedimiento de rutina durante su desarrollo. Se evaluaron muchas de las nuevas DAE. La lamotrigina, levetiracetam, gabapentina, zonisamida, lacosamida, perampanel y retigabina no alteran las concentraciones de etinilestradiol. Además, a excepción de la lamotrigina y el perampanel, no afectarían tampoco los niveles de progestágenos exógenos como el levonorgestrel. En el caso de estas dos últimas drogas, las modificaciones serían muy modestas pero la posibilidad de disminución de la eficacia anticonceptiva no puede ser descartada. La oxcarbacepina y la eslicarbacepina reducen considerablemente los niveles de etinilestradiol y de los progestágenos, lo que convierte a la anticoncepción hormonal en una opción inviable. El topiramato se comporta como un inductor enzimático moderado y en los estudios registrados parecería no afectar la farmacocinética de los progestágenos. Con relación a los estrógenos, uno de los estudios hallados no encuentra cambios con dosis diarias de 50, 100 y 200 mg de esta DAE. Sin embargo, dosis mayores (400 y 800 mg) reducen la concentración de etinilestradiol.

2. Efectos de la anticoncepción hormonal sobre las nuevas DAE

Sabers y col. y otros autores han demostrado que los ACO que contienen etinilestradiol pueden reducir la concentración de la lamotrigina hasta en el 50%, lo que permite la aparición de convulsiones y requiere un ajuste de dosis. Los anticonceptivos solo de progestágenos (POP) no parecerían afectar la farmacocinética de la lamotrigina en forma significativa. Las concentraciones de levetiracetam, zonisamida, lacosamida, retigabina y ezogabina no han mostrado cambios con el uso de ACO. No existen estudios disponibles para otras de las nuevas DAE.

EMBARAZO

Durante el embarazo, se producen cambios fisiológicos significativos y algunos de estos podrían afectar la farmacocinética de las drogas antiepilépticas indicadas a la paciente embarazada. Los más relevantes son:

1) Aumento en el 50-80% del flujo sanguíneo renal.
2) Masivo incremento en los niveles séricos de estrógenos endógenos.
3) Incremento en el volumen corporal total de agua y depósitos de grasa.

El flujo renal aumenta significativamente luego de la segunda semana de gestación, lo que podría acelerar la eliminación renal de las DAE, especialmente aquellas que se eliminan principalmente por orina. Los elevados niveles de estrógenos pueden generar cambios en la capacidad metabólica: se han descripto tanto aumento como disminución de la actividad de diferentes isoformas de las enzimas del citocromo P450. Más importante aún, la elevación estrogénica induce considerablemente la actividad de las enzimas UGT, lo que puede provocar alteraciones relevantes en el metabolismo de drogas. El aumento del volumen corporal total, sumado al aumento de los depósitos de grasa, amplían el volumen de distribución y bajan las concentraciones de las DAE. Sumado a todos estos cambios, la presencia de vómitos genera una absorción incierta en muchas mujeres embarazadas.

Los niveles de albúmina sérica declinan en forma notoria durante el embarazo. Los bajos niveles de esta proteína afectan las drogas que tienen alta afinidad por ella (˃90%), produciendo aumentos de la fracción libre (farmacológicamente activa). De las nuevas DAE, esto aplica para la tiagabina y el estiripentol. Desafortunadamente, no hay estudios disponibles que evalúen las concentraciones séricas de estas drogas durante la gestación. Los cambios fisiológicos inducidos durante el embarazo son reversibles durante la primera o segunda semana posparto. Los cambios en el metabolismo y la eliminación de las drogas también revierten, por lo que las concentraciones bajas del embarazo comienzan a elevarse luego del parto. Si se han ajustado las dosis durante el embarazo, al finalizar este deben modificarse para evitar una sobredosis. Se recomienda un monitoreo terapéutico.

La lamotrigina es la DAE mejor estudiada. Su concentración durante el embarazo declina entre el 40 y el 60% y la mayor parte durante el primer trimestre. La aparición de convulsiones alcanza el 58% en mujeres embarazadas y un ajuste dosis suele ser necesario. Tanto el aumento en la excreción renal como del metabolismo hepático contribuyen a este efecto. Las concentraciones séricas retornan a valores previos al embarazo en 7 a 14 días luego del parto, por lo cual se han desarrollado algoritmos de aumento y descenso de la dosis con relación al embarazo y puerperio, respectivamente.

Las concentraciones de levetiracetam caen el 40-60% durante el embarazo presumiblemente por aumento de su excreción renal. Posterior al parto, las concentraciones se elevan a valores preconcepcionales en 7 días.

Las concentraciones de topiramato declinan en el 30-40% debido al aumento de la excreción renal. No se han dosado sus niveles en las primeras semanas posparto, pero es de suponer cambios similares a los que ocurren con el levetiracetam en 1 a 2 semanas.

La oxcarbacepina o más precisamente su metabolito activo, la licarbacepina, declina en un 30-40%. Lo mismo sucede con la eslicarbacepina. En la serie de estudios llevados a cabo por Mazzucchelli y cols., los niveles de licarbacepina se incrementan 1,5 a 13 veces luego del parto.

La zonisamida no ha sido estudiada sistemáticamente pero se cree que sus niveles caen entre el 20-40% durante el embarazo.

No existe información disponible sobre otras de las nuevas DAE durante el embarazo. Parece razonable pensar que ellas también sufren cambios respecto de su eliminación. Drogas como la gabapentina, la pregabalina y lacosamida (que se eliminan predominantemente por riñón) y la retigabina y ezogabina (eliminadas por glucuronidación) deberían declinar notoriamente sus concentraciones.

Aparte de los cambios fisiológicos que alteran la farmacocinética de las nuevas DAE, uno debería tener en mente que la adherencia puede tener un gran impacto. Muchos estudios han demostrado que entre el 40-60% de las embarazadas no toman sus medicamentos como han sido indicados.

LACTANCIA

Las nuevas DAE pasan a través de la leche materna aunque con variaciones en relación con las propiedades fisicoquímicas individuales. Solo se ha publicado un limitado número de estudios a baja escala. Sobre la base de lo hallado, la lactancia mientras se recibe DAE nuevas parecería ser segura para el bebé.

El pasaje de lamotrigina desde la sangre a la leche materna varía entre el 40-60% y está relacionado con la dosis materna. Las concentraciones neonatales son equivalentes a las maternas al momento del parto. En contraste, las concentraciones séricas de lamotrigina entre lactante/madre varían ampliamente de 0,03 a 0,5 veces. Esto no dependería de la edad del bebé, sino de las diferencias interindividuales en la capacidad metabólica mediada por UGT1A4 observadas en los primeros años de vida antes de la adolescencia. Se cree que la actividad completa de esta enzima se alcanza recién a los 19 años de edad. No se han registrado efectos adversos en los estudios descriptos, con una excepción: un caso de apnea en un recién nacido de madre que recibía 850 mg/día de lamotrigina. Debe notarse que en este caso en particular la dosis de lamotrigina materna era relativamente alta. Este caso demuestra la importancia del monitoreo de la concentración materna de la droga y la necesidad de reducir la dosis luego del nacimiento

Los posibles efectos cognitivos han sido investigados en estudios recientes con un seguimiento a largo plazo. No se encontraron diferencias significativas en el coeficiente intelectual (CI) entre 30 niños que recibieron lactancia materna, cuyas madres recibieron DAE, y 36 que recibieron fórmula de inicio a los 3 años de seguimiento.

El levetiracetam muestra un alto pasaje a la leche materna. En niños alimentados a pecho, se encuentran bajas concentraciones de esta droga, lo que sugiere su rápida eliminación. No se han registrado efectos adversos.

Con relación al metabolito activo de la oxcarbacepina, el cociente leche/plasma materno es de 0,5-0,8. Sin embargo, las concentraciones halladas en neonatos no exceden el 5% del valor materno.

Escasos datos sugieren que el topiramato, la zonisamida y la gabapentina son seguros durante la lactancia. Los cocientes de leche/plasma materno son de 0,9, 0,7 y 0,7, respectivamente. Es recomendable, debido a los escasos reportes, un monitoreo cercano en los primeros días. No hay estudios al respecto con relación a otras nuevas DAE.

MENOPAUSIA Y TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL

La sustitución hormonal con estrógenos sintéticos o naturales es una práctica común en mujeres posmenopáusicas. Se ha reportado que entre el 50 y el 71% de mujeres epilépticas posmenopáusicas han empeorado su cuadro neurológico coincidiendo con los cambios en la dosis estrogénica. Esto podría deberse a los cambios endocrinos pero también debe tenerse en cuenta la posibilidad de las interacciones medicamentosas entre los estrógenos exógenos y las DAE. Tres estudios encontraron bajos niveles séricos de lamotrigina y aumento del clearance en mujeres posmenopáusicas; sin embargo, se necesitan más estudios para clarificar el tema. Un estudio sobre la excreción de oxcarbacepina no presenta cambios en esta etapa de la vida. No hay publicaciones disponibles sobre el resto de las nuevas DAE y la menopausia.

METABOLISMO ÓSEO

La reducción en la densidad mineral ósea (DMO) y el aumento del riesgo de fracturas son efectos adversos comunes observados en mujeres con tratamientos a largo plazo con las DAE tradicionales. Mientras que en un importante estudio de cohorte retrospectivo (n=792) se reportó un elevado riesgo de fracturas en pacientes usuarias de gabapentina, en otro estudio con otras nuevas DAE (incluyendo lamotrigina, levetiracetam y oxcarbacepina), no se evidenció disminución de la DMO. Se requieren más estudios clínicos prospectivos con parámetros clínicos como frecuencia de fracturas óseas para llegar a conclusiones más específicas.

CONCLUSIÓN

Se ha reseñado mucho, pero se necesita aún más. La velocidad a la que las nuevas DAE se han desarrollado en los últimos 20 años ha permitido disponer de un gran número de drogas de las que se conoce poco en situaciones vinculadas a las distintas etapas de la mujer. Por más información expuesta aquí, se ha demostrado cuánto queda aún por conocer. Comparando las tradicionales DAE como la fenitoína, carbamacepina y fenobarbital, las nuevas drogas tienen un perfil de seguridad mejor, aunque algunas puedan afectar la homeostasis hormonal o puedan inducir serios efectos adversos (vigabatrin, felbamato). Varios factores específicos con relación a las mujeres pueden afectar sus concentraciones séricas y, para algunos médicos clínicos, el monitoreo de estas drogas durante el embarazo se hace esencial. Finalmente, el ejemplo de la disminución de la concentración de lamotrigina por el etinilestradiol (descubierta recién diez años después de la introducción de la lamotrigina en el mercado) ilustra que futuras investigaciones sobre las nuevas DAE y su relación con las distintas etapas de la vida de la mujer pueden brindar nuevas estrategias de tratamiento.

COMENTARIO FINAL

Las nuevas DAE son ampliamente indicadas en patologías neurológicas y psiquiátricas. Con relación al riesgo de malformaciones fetales, hay aún poca información respecto a su teratogenicidad, por lo cual sería recomendable la planificación de una gestación cuando la paciente se encuentre estable, con la menor dosis posible y preferentemente en

 

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