Subunidad beta gonadotropina coriónica humana sérica positiva: ¿sólo indicador de embarazo? A propósito de un caso

Positive serum beta human chorionic gonadotropin: just a pregnancy indicator? About a case

Caso Clínico

Dras. Evelyn Ferreras¹, Micaela Peszkin², Bioq. Verónica Zaidman³, Bioq. Juan Manuel Lazzati⁴, Dr. Roberto Mato⁵.

Resumen

El resultado positivo de la subunidad beta de la hormona gonadotropina coriónica humana (βhCG) en orina o en sangre lleva generalmente al diagnóstico de embarazo. Con menor frecuencia, puede asociarse a la presencia de tumores germinales o placentarios. Sin embargo, existen casos de falsos positivos debidos a la interacción de los anticuerpos usados en los ensayos séricos con anticuerpos heterófilos presentes en el suero de personas con enfermedades autoinmunes. En el siguiente artículo se describe el caso de una adolescente con artritis idiopática juvenil, con resultado positivo para βhCG en sangre por reacción cruzada entre el factor reumatoideo y los anticuerpos de ratón usados en el ensayo.

Palabras claves: beta gonadotropina coriónica humana sérica (βhCG), factor reumatoideo, embarazo adolescente, artritis idiopática juvenil, anticuerpos heterófilos, falso positivo

Abstract

A positive test for the beta human chorionic gonadotropin subunit (βhCG) in urine or blood generally leads to the diagnosis of pregnancy. Less frequently, it can be associated with germinal or placental tumors. However, there are cases of false positives results because of the interaction of the antibodies used in serum assays with heterophilic antibodies present in autoimmune diseases. The following article describes the case of a teenager with juvenile idiopathic arthritis, who tested positive for βhCG due to cross-reaction between rheumatoid factor and the mouse antibodies used in the assay.

Keywords: Human Chorionic Gonadotropin beta Subunit (HCG-beta), rheumatoid factor, teenage pregnancy, juvenile rheumatoid arthritis, heterophile antibodies, false positive test

Introducción

La pesquisa de embarazo es solicitada a diario en la atención de adolescentes tanto por ginecólogos como por pediatras y hebiatras. La mayoría de las veces que se obtiene un resultado positivo, sospechamos embarazo. Sin embargo, en los casos en que el resultado es positivo, pero se descarta embarazo, se abre una serie de interrogantes que obligan al médico tratante a considerar otras posibilidades diagnósticas.

Caso clínico

Se presenta el caso de una adolescente de 15 años de edad que consulta al servicio de Mediano Riesgo del Hospital J.P. Garrahan por dolor y tumefacción de pequeñas y grandes articulaciones de seis años de evolución. Refiere imposibilidad de realizar sus actividades diarias. Había consultado previamente en otros centros de salud donde sólo le habían ofrecido analgésicos y no habían solicitado estudios complementarios.

Se realiza la atención integral de la adolescente. Desde el aspecto social, su familia está compuesta por ambos padres y ocho hermanos, todos los cuales niegan antecedentes patológicos. Son oriundos de Perú, se mudaron a Argentina hace 5 años atrás. La adolescente está escolarizada; cursa tercer año de la secundaria, pero concurre con irregularidad por el dolor que se ha acentuado en las últimas semanas.

En cuanto a la alimentación, relata dificultad para masticar por dolor mandibular. Refiere preocupación por descenso de peso no constatado con balanza.

Desde el aspecto ginecológico, presenta amenorrea de 3 meses de evolución. Relata su menarca 11 meses atrás, teniendo, desde ese momento, sangrados menstruales irregulares.

Se realiza la entrevista a solas con la adolescente en el marco de confidencialidad por médica hebiatra. Refiere buen vínculo en el hogar con su familia. Es miembro de una comunidad religiosa ortodoxa. Se autopercibe con identidad cisgénero femenina; en cuanto a su orientación sexual, manifiesta ser heterosexual. Niega acercamientos sexuales hacia otras personas y no inició relaciones sexuales. A la pregunta dirigida, no manifiesta haber sufrido eventos de violencia sexual. Niega consumos de alcohol, tabaco u otras drogas. De ánimo refiere sentirse algo triste por el dolor articular, pero en general está bien; niega autolesiones o ideas de muerte.

Al examen físico se observa a la adolescente adelgazada, con peso de 32.5 kg, talla 151 cm e índice de masa corporal (IMC) de 14 kg/m2. Se encuentra en buen estado general, clínica y hemodinámicamente estable, aunque luce crónicamente enferma. Presenta apertura bucal disminuida a expensas de rigidez y dolor de la articulación temporomandibular, y dolor para extensión y lateralización del cuello con limitación en movimiento de ambos hombros. Las articulaciones grandes de miembros superiores e inferiores se palpan calientes, edematizadas, tumefactas, y dolorosas a la movilización. Las pequeñas articulaciones de manos tienen mismo compromiso, se observa desviación radial de ambas manos y desviación cubital de todos los dedos. No se visualizan lesiones en la piel.

Como problemas actuales de la consulta, se destacan las artralgias y artritis generalizadas de larga evolución, con probable enfermedad reumatológica no diagnosticada previamente y la amenorrea de 3 meses de evolución con sospecha de ser en contexto de enfermedad crónica y desnutrición severa.

Se solicita un análisis de sangre en el que presenta hemograma normal (glóbulos blancos 6770/mm3, con fórmula de 61% de neutrófilos y 32% de linfocitos, plaquetas 303.000/mm3, hemoglobina 12 g/dl), función renal normal (creatinina 0.55 mg/dl, uremia 12 mg/dl), hepatograma sin alteraciones, glucemia normal (90 mg/dl). Reactantes de fase aguda con proteína C reactiva levemente elevada (6.37 mg/l) y eritrosedimentación aumentada (61 mm/h). Y la subunidad beta de la gonadotrofina coriónica humana (βhCG) positiva con un valor de 28.5 mIU/ml.

Con el resultado de la βhCG positiva y la sospecha de embarazo, se solicita interconsulta con el servicio de ginecología infantojuvenil. Se realiza nueva entrevista a solas con la adolescente, quien niega la posibilidad de este. Al examen físico ginecológico se observa desarrollo puberal con caracteres sexuales secundarios acordes a edad: mamas tróficas, estadio de Tanner 3. Abdomen blando, depresible, indoloro, no se palpa útero. En posición de decúbito dorsal con piernas en forma de rombo, se evidencia vello pubiano en estadio de Tanner 4 y vulva sin lesiones. Se realiza maniobra de tracción lateral de labios y se visualiza uretra sana con himen circular conservado de borde grueso. No se observa flujo vaginal. El ano presenta pliegues conservados y tono normal.

Se realiza ecografía ginecológica, la cual es normal, con útero en anteversoflexión de forma, tamaño y ecoestructura conservada. Endometrio: 0.47 cm. Ovarios normales, derecho 4.6 cm³ e izquierdo 4.2cm³. Se decide realizar βhCG pareada a las 48 h para descartar embarazo ectópico, la cual es nuevamente positiva de 23.4 mIU/ml.

Asimismo, se realiza interconsulta con servicio de reumatología, quien solicita un laboratorio con perfil de autoinmunidad. Se obtiene resultado de factor reumatoideo positivo 1430 UI/ml (valor normal hasta 35 UI/ml), Factor antinuclear (FAN) positivo 1/640 con patrón nuclear homogéneo y patrón nuclear granular grueso. Anticuerpos anti ADN, Anti Ro y Anti La negativos. Complemento normal (C3 104 mg/dl y C4 18 mg/dl) y MRP 8/14 (por sus siglas en inglés Myeloid-related protein) notoriamente elevado, de 20.300 ng/ml (valor normal hasta 3.000ng/ml) . Se solicita también HLA-B27: negativo, perfil tiroideo normal, serologías para enfermedades de transmisión sexual negativas y orina completa normal.

Con sospecha de artritis idiopática juvenil, inicia tratamiento con indometacina 30 mg c/12 hs vía oral.

Con resultados positivos de βhCG en dos oportunidades y la falta de correlatividad en el relato de la posibilidad de embarazo, se consulta con el servicio de laboratorio de endocrinología del Hospital Garrahan. Se informa que, en presencia del factor reumatoideo en títulos elevados, está descrita la reactividad cruzada de este con los anticuerpos de otras especies (como ratón o conejo), los cuales están involucrados en el diseño de la prueba sérica para la medición de βhCG, pudiendo dar falsos positivos en esas condiciones.

La adolescente concurrió a los 12 días de la consulta inicial, donde se realiza control clínico y nuevo dosaje de βhCG, que es persistentemente positivo. Se cita nuevamente al mes a seguimiento por servicio de reumatología. Con regular respuesta a la indometacina, se rota la indicación a metotrexato subcutáneo a 20 mg/semanal.

Se realizó asesoramiento en anticoncepción y salud sexual y reproductiva en contexto de indicación de droga de categoría X según la antigua clasificación de la FDA (con efectos teratogénicos demostrados). Desafortunadamente, la paciente no volvió a los controles de seguimiento, por lo que no conocemos su evolución.

Discusión

La hCG fue descubierta en 1920 por Hirose y en 1928 por Aschein y Zondek.¹ Está constituida por 2 cadenas de aminoácidos alfa (α) y beta (β), unidas no covalentemente por un puente disulfuro. Si estas subunidades se separan pierden su actividad biológica, es decir, que ninguna tiene actividad por sí misma, sino cuando se recombinan. La subunidad α es común a otras hormonas como la hormona luteinizante, la hormona foliculoestimulante o la tirotrofina; mientras que la β es diferente y es quien le confiere la especificidad.²

La βhCG se produce de forma fisiológica en el tejido trofoblástico normal. Durante el embarazo, es sintetizada desde el octavo día de la concepción, y mantiene la esteroidogénesis del cuerpo lúteo hasta el momento en que la placenta alcanza el desarrollo adecuado para tomar esta función. De forma patológica, es generada por tejido trofoblástico neoplásico (mola hidatiforme y coriocarcinoma), por tumores germinales (carcinoma testicular u ovárico) e incluso por otros tumores malignos (neoplasias de vejiga, próstata, páncreas, pulmón, endometrio, etc.). Asimismo, puede ser sintetizada por la hipófisis en bajas concentraciones en mujeres tanto en edad fértil como postmenopáusicas.^1,3

Décadas atrás, un estudio realizado por Rotmensch y cols.⁴ describe una serie de casos de mujeres sanas que se sometieron a pruebas de embarazo en sangre como estudios de rutina (por ejemplo, en protocolos previo a cirugías; o solicitados en el marco del estudio por irregularidades menstruales) y que fueron positivas. Descartando embarazo por medio de ecografías, solicitaron nuevos dosajes que arrojaron resultados persistentemente positivos de βhCG en sangre. Estos fueron interpretados erróneamente como diagnóstico de tumores malignos; indicando tratamientos invasivos (cirugías y hasta tratamiento quimioterápico y radiante) a pacientes que, verdaderamente, no lo requerían.⁴

Afortunadamente, las prácticas actuales intentan acercarse a un enfoque de prevención cuaternaria hacia el paciente (“primum non nocere”), evitando indicar tratamientos innecesarios por el hallazgo de resultados de laboratorio que no se condicen con la clínica. Para confirmar resultados positivos, se recomienda realizar mediciones pareadas de βhCG tanto en orina como en sangre.^3,4 Una medición de βhCG positiva en sangre asociada a una muestra negativa en orina de la misma paciente es indicadora de lo que Oyatogun y cols. describen como βhCG fantasma (“phantom βhCG”): un falso positivo producto de la reacción cruzada con los anticuerpos utilizados en los inmunoensayos séricos. ³

Los tests rápidos de orina son de tipo cualitativo y utilizan una tira reactiva basada en inmunocromatografía tipo sandwich: usan dos anticuerpos animales (generalmente IgG de ratón, cabra u oveja) que se unen a diferentes sitios de la βhCG.  Cuando la βhCG se encuentra presente en orina en una concentración mayor al umbral de sensibilidad del método (desde 20 mUI/ml para el YA Test Ⓡ⁵ y desde 25 mUI/ml para  DefineⓇ Test⁶) se unirá a los anticuerpos monoclonales de ratón marcados y se moverán por cromatografía a través de la tira reactiva, observándose la banda coloreada. Se han estudiado las interferencias de ambos ensayos comerciales con otras sustancias que están frecuentemente presentes en sangre. No se han detectado alteraciones en los resultados con paracetamol, aspirina, vitamina c, atropina, cafeína, ácido gentísico, glucosa ni hemoglobina.^5,6

Para medir βhCG de manera cuantitativa en sangre en nuestro hospital, utilizamos la plataforma analítica automatizada Architect i4000 de Abbott. La sensibilidad funcional de la prueba en suero es de 1,2 mUI/ml. Se interpretan negativos para embarazo, valores de βhCG menores o iguales a 5 mUI/ml. Niveles mayores a 25 mUI/ml se interpretan como positivos; y para los resultados entre 5 y 25 mUI/ml se indica repetir el estudio para valorar curva en el tiempo, teniendo como diagnósticos diferenciales el embarazo normo-implantado, el embarazo ectópico y tumores productores de hCG.⁷

En relación con el caso clínico, el factor reumatoideo (FR) es un grupo de autoanticuerpos con reactividad cruzada al receptor Fc de la inmunoglobulina G. El término de anticuerpos heterófilos (AH) (del griego, hetero: diferente; y filo: afinidad), se usa para definir anticuerpos humanos dirigidos contra cualquier antígeno que se origine en una especie diferente. El FR puede comportarse como anticuerpo heterófilo por reacción cruzada contra anticuerpos de otras especies. Interfieren en muchas determinaciones del laboratorio que utilizan anticuerpos de origen animal en su composición.⁸ En el caso del ensayo Architect i4000 de Abbott, los anticuerpos de captura de la βhCG son de ratón, mientras que, en otras marcas comerciales, también se suelen utilizar de oveja, conejo o cabra. El FR puede unirse a la IgG animal de captura en sitios comunes de forma bivalente mimetizando a la βhCG.⁸ (Figura 1).

Un estudio de 2011 (Bolstad y cols.) mostró que 21 de 170 kits de inmunoensayos comerciales fueron susceptibles a interferencia con anticuerpos heterófilos.⁹ Otro estudio realizado en 2021 (Gehin y cols.), incluyó una cohorte de 124 pacientes con artritis reumatoidea y FR positivo, y 66 pacientes controles (51 con artritis reumatoidea con FR negativo y 15 con artritis psoriásica). Realizaron tres tipos de pruebas comerciales basados en inmunoanálisis quimioluminiscentes, entre ellos, el ensayo Architect i4000 de Abbott. El 73% de los pacientes con FR positivo (AR) presentaron reactividad cruzada en los ensayos (resultados falsos positivos) versus el 12% de los pacientes controles con una diferencia estadísticamente significativa (p<0.001). En particular, 6 de las 124 muestras de pacientes con FR positivo resultaron falsos positivos para la medición de βhCG sérica. Además, hallaron correlación entre la mayor probabilidad de reacción cruzada cuanto mayor era la severidad de la enfermedad (medida por score de actividad de enfermedad y valor absoluto de FR).  Los 6 individuos descritos en dicho artículo presentaban una media de FR de 199 (11-266) UI/ml, y valores de βhCG sérica dosada con el ensayo Architect i4000 de Abbott entre 5.4 y 13.0 UI/l.¹⁰ En el caso de nuestra paciente, quien presentaba llamativo compromiso clínico de su enfermedad reumatológica, el valor de FR fue de 1430 UI/ml y la βhCG sérica dosada con la misma prueba del estudio antes mencionado fue de 28.5 mIU/ml.

Desconocemos la evolución del caso clínico presentado, ya que la adolescente no concurrió a los controles de seguimiento. No fue posible realizar la medición pareada de βhCG en orina.

Conclusiones

La beta gonadotropina coriónica humana es el marcador por excelencia de embarazo. Ante el hallazgo incidental de βhCG sérica persistentemente positiva en una adolescente, un interrogatorio exhaustivo asociado a un examen físico completo puede orientar inicialmente hacia el diagnóstico de embarazo. Se debe sospechar la presencia de embarazo normoimplantado en primer lugar, sin desestimar la posibilidad de que se trate de un embarazo ectópico, o de tumores de origen germinal o placentarios. Si bien la sensibilidad de la prueba de βhCG en suero (1,2 mUI/ml) es mayor que la de orina (20 mUI/ml), puede ser útil realizar la medición con dos tecnologías distintas para poder orientar el diagnóstico y descartar falsos positivos.

En caso de resultados de βhCG en sangre persistentemente positivos en valores limítrofes, y en particular en pacientes con enfermedades autoinmunes, se debe jerarquizar la posibilidad de encontrar falsos positivos por reacción cruzada de anticuerpos heterófilos como el factor reumatoideo.

Figura 1. Esquema de ensayo para medición de βhCG en suero que muestra el principio de inmunocromatografía tipo sandwich. Dos anticuerpos de captura inmovilizan la βhCG por unión a uno o más antígenos (izquierda). Los anticuerpos heterófilos (como, por ejemplo, el factor reumatoideo) se unen a dichos anticuerpos de captura en ausencia de βhCG generando resultados falsos positivos. Fuente: elaboración propia.

Bibliografía

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6. Prospecto de “Define Ⓡ Test de embarazo”. Elaborado por Pharmatech Inc. (Estados Unidos) Importado y acondicionado por ReAct SRL (Argentina).
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1. Médica pediatra. Becaria de perfeccionamiento de segundo año de la Unidad de Adolescencia y Transición del Hospital de Pediatría S.A.M.I.C. “Prof. Dr. Juan P. Garrahan”.
2. Médica de planta de la Unidad de Adolescencia y Transición del Hospital de Pediatría S.A.M.I.C. “Prof. Dr. Juan P. Garrahan”
3. Bioquímica de planta especialista en endocrinología. Laboratorio de Endocrinología del Hospital de Pediatría S.A.M.I.C. “Prof. Dr. Juan P. Garrahan”.
4. Bioquímico especialista en endocrinología. Jefe de Clínica del laboratorio de Endocrinología del Hospital de Pediatría S.A.M.I.C. “Prof. Dr. Juan P. Garrahan”
5. Médico pediatra especialista en adolescencia. Jefe de la Unidad de Adolescencia y Transición del Hospital de Pediatría S.A.M.I.C. “Prof. Dr. Juan P. Garrahan”.

Hospital de Pediatría S.A.M.I.C. “Prof. Dr. Juan P. Garrahan”
Pichincha 1890, C1245 Cdad. Autónoma de Buenos Aires