Síndrome de Turner, insuficiencia ovárica precoz y baja masa ósea. A propósito de un caso

Turner Syndrome, Premature Ovarian Insufficiency and Low Bone Mass. A Case Report

Caso Clínico

Dres. Vizcaíno Chehda MF,¹ Schygiel GA,² Di Nunzio MC.³

Resumen

El síndrome de Turner es una afección genética con una incidencia de 1 cada 2500 personas. Se caracteriza por presentar deleción completa o parcial del segundo cromosoma sexual, que causa alteraciones del desarrollo puberal, baja talla, amenorrea, infertilidad, insuficiencia ovárica precoz (IOP), otras alteraciones endocrinológicas y autoinmunes, malformaciones cardiovasculares y baja masa ósea, entre otras características. La terapia de reemplazo hormonal representa uno de los pilares del tratamiento ya que permite realizar la inducción puberal y tratar la IOP, y ha demostrado mejorar la salud ósea, cardiovascular y sexual de las consultantes. Si bien el médico ginecólogo juega muchas veces un rol fundamental en el diagnóstico y el seguimiento de estas pacientes, el Síndrome de Turner requiere para su manejo un equipo interdisciplinario a lo largo de toda la vida ya que las complicaciones pueden aparecer a lo largo del tiempo. Se presenta el caso de una paciente adolescente con dicho diagnóstico, su abordaje y resolución.

Palabras clave: síndrome de Turner, insuficiencia ovárica precoz, osteoporosis, adolescencia.

Summary

Turner syndrome is a genetic disorder with an incidence of one in 2500. It is characterized by a complete or partial deletion of the second sex chromosome, resulting in alterations in pubertal development, short stature, amenorrhea, infertility, premature ovarian failure (POI), other endocrinological and autoimmune alterations, cardiovascular malformations, and low bone mass, among others. Hormone replacement therapy is one of the mainstays of treatment as it allows pubertal induction and treatment of POI and has been shown to improve bone, cardiovascular and sexual health in patients. Although the gynecologist often plays a leading role in the diagnosis and follow-up of these patients, Turner syndrome requires a multidisciplinary team for its management throughout life due to the complications that can occur over time.  We present the case of an adolescent patient with this diagnosis, its approach and resolution.

Key Words: Turner syndrome, premature ovarian insufficiency, osteoporosis, adolescence.

Introducción

El síndrome de Turner (ST) es una afección genética caracterizada por la deleción completa o parcial del segundo cromosoma sexual. Es la alteración cromosómica más frecuente del sexo femenino, con una incidencia de 1 cada 2500 personas sin aumentar su incidencia con la edad materna.¹ Se presenta en el 50% de los casos como resultado de la deleción completa de un cromosoma X (45X0); otros cariotipos incluyen mosaicismos 45X/45XX o anomalías estructurales de un cromosoma X (isocromosomas del Xq o Xp, cromosoma X en anillo e incluso la presencia del cromosoma Y).

Las pacientes con ST presentan un fenotipo muy variable acorde a la anomalía cromosómica presente. De esta manera, las mujeres con monosomía del X suelen presentar el fenotipo más severo. Generalmente, incluye: baja talla, alteración del desarrollo puberal, amenorrea, falla ovárica precoz, infertilidad, cuello corto y alado, implantación baja del cabello, malformaciones cardíacas, alteraciones metabólicas, entre otras anomalías. Todo esto determina que esta población posea un aumento en tres veces de la mortalidad a edades tempranas en comparación con la población general.² A su vez, aquellas personas que poseen el isocromosoma X suelen asociar enfermedades autoinmunes mientras que el cromosoma X en anillo suele acompañarse de dificultades en el aprendizaje o psicológicas.³

El diagnóstico de ST se realiza por estudio citogenético ya sea al nacer, durante la pubertad o en la adultez con una edad media alrededor de los 15 años.²

Al examen físico una característica que se encuentra presente en la mayoría de los casos es la baja talla, con una estatura 20 cm menor que el promedio de la población general según edad.¹

A nivel endocrinológico, las pacientes pueden presentar retraso puberal, amenorrea primaria o secundaria, infertilidad e insuficiencia ovárica precoz (IOP) por aceleración de la atresia folicular casi en el 90% de los casos.⁴ El desarrollo puberal espontáneo ocurre en el 6% de las niñas con ST y cariotipo 45XO, y en un 54% para otros cariotipos.³ La menarca espontánea es un indicador pronóstico de adecuado desarrollo uterino. La medición de la hormona antimülleriana es de utilidad para evaluar la reserva ovárica que habitualmente se encuentra disminuida. El embarazo espontáneo puede ocurrir en el 2-8% de los casos con mayor riesgo de aborto y anomalías cromosómicas fetales.¹ Es decir, si bien es poco frecuente, en aquellas mujeres con ST mosaico sexualmente activas que no desean quedar embarazadas deben considerarse métodos anticonceptivos.

Por otra parte, el ST también se asocia a enfermedades autoinmunes siendo el hipotiroidismo por tiroiditis de Hashimoto la más frecuentemente diagnosticada y su incidencia aumenta con la edad. También pueden presentar enfermedad celíaca, artritis reumatoidea juvenil, diabetes tipo 1, entre otras.

Otro aspecto sumamente importante es que las pacientes con ST suelen presentar disminución de la densidad mineral ósea tanto en la cortical ósea como en el hueso trabecular.⁵ Esto genera un aumento del riesgo de fracturas en un 25%.⁶ Los mecanismos patogénicos por los cuales se produce aún se encuentran en estudio pero existe fuerte evidencia que indica que la deficiencia estrogénica asociada a anomalías óseas intrínsecas resultan en el aumento de la fragilidad esquelética.⁷ El comienzo tardío de la terapia de reemplazo hormonal (TRH) y los años de déficit estrogénicos son factores determinantes. 

El sistema auditivo puede verse afectado a través de una hipoacusia neurosensorial en un tercio de las pacientes.¹ Por ello es necesario el control otorrinológico cada 2-3 años en personas asintomáticas y, más frecuentemente, en aquellas con pérdida auditiva.³

Las cardiopatías congénitas son la causa más frecuente de mortalidad a edades tempranas, ocurren con una prevalencia del 30-50% y son más frecuente en los casos de ST 45XO.² La aorta bicúspide y la coartación de aorta son las patologías más frecuentemente asociadas. También presentan riesgo aumentado de disección aórtica que ocurre a edades más tempranas (40:100000 versus 6:100000; 30-35 vs70 años).^1-2 El riesgo aumentado de aortopatía se debe a defectos congénitos, pero también a factores específicos del ST (hipoestrogenismo, aumento de la rigidez y el espesor de las paredes arteriales, etc.). La hipertensión arterial se presenta en un 60% de los casos y también está aumentado el riesgo de infarto agudo de miocardio o accidente cerebrovascular.¹ Por todo esto, resulta de suma importancia que las pacientes con ST tengan hábitos saludables, buena alimentación, ejercicio controlado, baja ingesta de alcohol, ausencia de tabaquismo y adecuado peso. Deben ser controladas periódicamente desde el punto de vista cardiovascular para detectar aumentos de la tensión arterial, diabetes y/o dislipemia.

Si las pacientes presentan en su cariotipo el cromosoma Y, son candidatas a ooforectomía por presentar riesgo aumentado de gonadoblastoma.

Respecto del tratamiento, las pacientes con ST se ven beneficiadas de la TRH para la inducción del desarrollo puberal, la IOP, la salud cardiovascular, ósea, neurocognitiva y sexual.  Diversos estudios han demostrado que cuanto antes se comienza mejor masa ósea se logra y menor riesgo de fracturas presentan las pacientes. Las mujeres con ST tratadas con TRH desde la adolescencia presentan adecuada masa ósea ajustada por volumen corporal en la adultez.⁴ Asimismo, resulta de importancia la adecuada ingesta de calcio (1200-1500mg de calcio elemental/día) a partir de los 13 años y niveles normales de vitamina D, que debe comenzar a dosarse entre los 9-11 años o al momento del diagnóstico, y luego cada 2-3 años. Se recomienda también realizar densitometría ósea cada 3-5 años durante la TRH.⁷

Las niñas que no comienzan su desarrollo puberal de manera espontánea deben recibir tratamiento hormonal para inducirlo. La formulación estrogénica óptima, la dosis, vía de administración y el momento de sumar el gestágeno continúan siendo un tema controvertido. El objetivo es lograr el desarrollo puberal de la manera más fisiológicamente posible, un tamaño uterino normal, un adecuado desarrollo mamario y pico de masa ósea. El tratamiento consiste en la administración de estrógenos (etinilestradiol o 17 beta estradiol) arrancando a los 12-14 años de edad y titulando la dosis de manera gradual hasta llegar a niveles fisiológicos lo que suele demorar aproximadamente dos años. Deben evitarse dosis iniciales demasiado altas y aumentos muy rápidos ya que generarán menor talla final con desarrollo normal de aréola y pezón, pero menor volumen mamario.¹ El gestágeno debe sumarse al tratamiento posteriormente como protección endometrial, ya sea de manera cíclica o secuencial para lograr el sangrado por deprivación. Su adición debe hacerse al alcanzarse el estadio 4 de Tanner, luego de dos años de terapia estrogénica o si se produjera un episodio de sangrado.^8-9 La Sociedad Europea de reproducción humana y embriología (ESHRE) recomienda la utilización el tratamiento secuencial especialmente si existen deseos de gestar a futuro.¹⁰

En los casos de IOP pueden utilizarse estrógenos por vía oral o transdérmica en combinación con un gestágeno o anticonceptivos hormonales combinados. La evidencia no es concluyente respecto de la mejor vía de administración o dosis hormonal. Algunos estudios indican que la vía transdérmica sería más beneficiosa desde el punto de vista óseo, sin embargo, son necesarios mayores estudios randomizados y controlados al respecto. Deberán ser tenidos en cuenta los factores de riesgo cardiovascular antes de iniciar la TRH y considerar la vía transdérmica en aquellas pacientes hipertensas o con riesgo aumentado de tromboembolismo venoso, ya que evita el primer paso hepático. La THR deberá continuar hasta la edad promedio de la menopausia, es decir, los 50 años.

La preservación de la fertilidad no será posible en la mayoría de los casos. Sin embargo, puede ofrecerse en aquellas pacientes con ST mosaico luego de ser asesoradas acerca de los riesgos asociados al embarazo. Lograr un buen desarrollo uterino permite también la gestación por ovodonación. Por el contrario, si bien muchas mujeres presentan IOP, algunas con ST mosaico pueden ser fértiles o tener baja reserva ovárica y requerir anticoncepción.

Respecto de la talla, la administración de Hormona de Crecimiento ha demostrado mejorarla y suele indicarse entre los 4-6 años, en todo caso, preferentemente antes de los 12-13 años.⁸

Caso clínico

Se presenta el caso de una joven de 15 años que concurre a la consulta ginecológica derivada por su pediatra por amenorrea secundaria. Tiene hipotiroidismo en tratamiento con 88 mcg/día de levotiroxina e hipoacusia en estudio.

Como antecedentes heredofamiliares, presenta madre y abuela materna con menopausia a los 42 años.

Tuvo desarrollo puberal normal hasta la menarca a los 13 años y luego no volvió a menstruar. Refiere sofocos escasos y esporádicos. Presenta crecimiento en percentilos 25-50 de peso y 50-75 de talla.

Al examen físico se objetivan caracteres sexuales secundarios presentes y desarrollo en estadio 4 de Tanner.

Aporta estudios de laboratorio realizados 6 meses antes que informan: TSH 3.26 mUI/mL; T4L 1.23 mUI/mL; ATG 80 U/ml; ATPO 290U/ml; LH 70 mUI/mL; FSH 130 mUI/mL; Estradiol <20 pg/ml; PRL 20 ng/ml; 17 hidroxiprogesterona 0.70 ng/ml; vitamina D 16 ng/ml; y una ecografía ginecológica que describe útero AVF 39x20x36mm, endometrio de 3.7mm; no se visualizan ovarios.  Cariotipo 46 X del(X).  Densitometría ósea: columna lumbar Z score < 3.1.

Como medicación habitual recibe calcio y vitamina D. Se le actualizan los análisis clínicos, observándose: LH 41 mUI/mL; FSH 118 mUI/mL; Estradiol <20; AMH 0.03ng/ml y se la deriva a genética para realizar estudio por FISH detectándose un cariotipo 46 X del (X) (q22). Se realiza diagnóstico de ST. Se estudia a sus padres resultando sus cariotipos normales.

Se solicita interconsulta con servicio de cardiología que solicita: ecocardiograma Doppler, que informa mínima insuficiencia mitral, sin alteraciones estructurales y electrocardiograma sin particularidades al igual que el examen clínico.

Durante la realización de los exámenes complementarios presenta 2 menstruaciones espontáneas consecutivas por lo que inicialmente se toma una conducta expectante para luego decidir comenzar con THR, ya que presentó nuevamente episodio de amenorrea de 4 meses. 

Si bien no inició relaciones sexuales, luego de hablar con la consultante y plantear las opciones terapéuticas posibles se decide realizar tratamiento con Gestodeno 0.075 mg + Etinilestradiol 30 mcg en esquema 24+4 para mejorar sus síntomas carenciales, su masa ósea y regularizar sus ciclos menstruales. 

Se hace hincapié en mantener hábitos saludables (ejercicio, alimentación, ausencia de tabaco) y se suspende el calcio debido a que realiza una ingesta adecuada a través de su alimentación. Al día de la fecha, evoluciona favorablemente con buena adherencia al tratamiento. Continúa en seguimiento por pediatría, cardiología, otorrinología, endocrinología y ginecología. No quiso realizar acompañamiento psicológico.

Discusión

El ST es una de las causas de amenorrea secundaria y debe sospecharse en las mujeres que presentan ausencia de ciclos menstruales en contexto de un perfil hormonal hipoestrogénico/hipergonadotrófico o en aquellas niñas con amenorrea primaria y falta de desarrollo puberal. Asimismo, se acompaña de otras manifestaciones clínicas que orientan al diagnóstico y que estarán presentes en mayor o menor medida dependiendo del cariotipo hallado. En el caso presentado, la consulta médica surge luego del desarrollo puberal y ante la presencia de ciclos menstruales irregulares y luego ausentes. Al examen físico no presenta los característicos signos del ST ni baja talla lo que hizo que pasara desapercibida su condición durante la infancia. Esto se debe a que su cariotipo corresponde a una deleción parcial y pequeña de uno de los cromosomas X y no a una monosomía. Sí tiene asociada una tiroiditis de Hashimoto, que, como describimos anteriormente, consiste en la enfermedad de origen autoinmune más frecuentemente asociada.

Desde el punto de vista hormonal, si bien sus valores corresponden a una IOP (aumento de FSH mayor a 25 UI/L en 2 ocasiones separadas por 4 semanas), mientras se realizaba los estudios complementarios retomó sus menstruaciones espontáneas durante 2 meses para luego dar lugar nuevamente a la amenorrea secundaria necesitando la implementación de un tratamiento hormonal. Esta sintomatología es acorde a su baja reserva ovárica evidenciable a través de los bajos niveles de HAM. Las mujeres con ST que presentan menarca espontánea tienen, en general, un buen desarrollo uterino, pero evolucionan generalmente a la IOP a lo largo del tiempo.

A nivel óseo, las pacientes con ST suelen tener riesgo aumentado de baja mineralización ósea y osteoporosis debido a diversos factores ya sean intrínsecos al ST o secundarios al hipoestrogenismo. El riesgo de fractura se encuentra aumentado y por esto es de suma importancia realizar una adecuada valoración ósea. En niños hay que tener en cuenta que la definición de osteoporosis incluye la baja densidad ósea y la presencia de alguna fractura. Asimismo, debe considerarse también la talla de las pacientes ya que, si esta es baja, entonces la valoración debe adecuarse al volumen corporal. En el caso presentado, la talla es normal y si bien el Z score muestra baja masa ósea, no presentó ninguna fractura hasta el momento. Para su manejo hay que valorar los niveles de vitamina D y asegurar una buena ingesta de calcio con la dieta o por suplementos. La paciente recibe vitamina D y un buen aporte de calcio con la dieta. También realiza actividad física.

El factor pronóstico principal en estas consultantes es el adecuado tratamiento hormonal ya que los mejores resultados en masa ósea se obtienen cuando este se implementa y, sobre todo, antes de los 16 años. La paciente en cuestión tenía 15 años al arrancar con la THR.

El tratamiento hormonal es fundamental en las pacientes con síndrome de Turner. Permite realizar el desarrollo puberal, mejorar la salud ósea, aliviar los síntomas de la IOP y disminuir el riesgo cardiovascular. Si bien la vía de administración y dosis no se encuentra estandarizada, la vía no oral al evitar el primer paso hepático sería de elección en estas pacientes, que muchas veces presentan factores de riesgo cardiovascular. Algunos estudios han demostrado mejores efectos sobre la masa ósea mientras que otros apuntan más a la titulación inicial de la dosis en la inducción puberal más que en la vía de administración. En el caso presentado, se prefirió la anticoncepción hormonal combinada oral en base a diversos factores: por comodidad de la paciente respecto de la forma de toma, por carecer de factores de riesgo cardiovascular y presentar hábitos de vida saludables y por su baja densidad ósea, porque a pesar de contar niveles hormonales compatibles con IOP, presentó por momentos ciclos menstruales espontáneos, teniendo en cuenta la eventual futura necesidad de anticoncepción. Se logró buena adherencia al tratamiento propuesto.

Para finalizar, cabe recordar la importancia que tiene el abordaje de estas pacientes de manera interdisciplinaria trabajando en conjunto ginecólogos, endocrinólogos, médicos clínicos, pediatras, cardiólogos y otras especialidades, ya que se trata de una condición que acompañará a la paciente a lo largo de toda su vida. Si bien puede carecer de gran sintomatología al inicio, puede sumar complicaciones a lo largo del crecimiento o en la adultez.

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1. Residente de Tocoginecología del Hospital Universitario CEMIC. Ciudad de Buenos Aires.

2. Residente de Tocoginecología del Hospital Universitario CEMIC. Ciudad de Buenos Aires.

3. Médica tocoginecóloga certificada en Ginecología Infantojuvenil. Jefa de la Unidad de Ginecología Infanto Juvenil Hospital Universitario CEMIC. Ciudad de Buenos Aires.

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