Síndrome de Prader-Willi e hipogonadismo: artículo de revisión.

Prader-Willi Syndrome and Hipogonadism: A Review Article

Consideraciones sobre trabajos recomendados

Comentario realizado por la Dra. Glassmann Rocío (¹) sobre la base del artículo Prader-Willi Syndrome and Hipogonadism: A Review Article de los autores Cees Noordam, Charlotte Höybye and Urs Eiholzer.
El artículo original fue editado por International Journal of Molecular Sciences 2021, 22, 2705
https://doi.org/10.3390/ ijms22052705

Dra. Rocío Glassmann.¹

Resumen

El síndrome de Prader-Labhart-Willi (SPW) es un trastorno genético caracterizado por discapacidad intelectual, problemas de comportamiento, disfunción hipotalámica y dismorfismos específicos. La disfunción hipotalámica provoca una desregulación del equilibrio energético y deficiencias endocrinas, incluido el hipogonadismo. A pesar de la prevalencia de hipogonadismo en hombres y mujeres con SPW, el conocimiento sobre esta condición es limitado. Los autores, en esta revisión, describen el conocimiento actual sobre las características clínicas, bioquímicas, genéticas e histológicas del hipogonadismo en SPW y su tratamiento. Se basaron en literatura actualizada y las conclusiones obtenidas de la conferencia anual internacional SPW que fuera celebrada en noviembre de 2019. También, presentan la opinión de expertos sobre el diagnóstico, tratamiento, atención y asesoramiento de niños y adultos con hipogonadismo asociado a SPW y realizan recomendaciones para futuros estudios.

Palabras clave: síndrome de Prader-Willi; hipogonadismo; niño; adulto; revisión; diagnóstico; tratamiento; sustitución.

Abstract

Prader-Labhart-Willi syndrome (PWS) is a genetic disorder characterized by intellectual disability, behavioral problems, hypothalamic dysfunction, and specific dysmorphisms. Hypothalamic dysfunction leads to dysregulation of energy balance and endocrine deficiencies, including hypogonadism. Despite the prevalence of hypogonadism in men and women with PWS, knowledge about this condition is limited. The authors, in this review, describe the current knowledge on the clinical, biochemical, genetic and histological characteristics of hypogonadism in PWS and its treatment. They were based on updated literature and the conclusions obtained from the PWS International Annual Conference that was held in November 2019. They also present the opinion of experts on the diagnosis, treatment, care and counseling of children and adults with hypogonadism associated with PWS and perform recommendations for future studies.

Keywords: Prader-Willi syndrome; hypogonadism; child; adult; review; diagnosis; treatment; substitution.

El síndrome de Prader Willi (SPW) es un trastorno genético raro que resulta de la falta de expresión del cromosoma paterno 15q11-q13. Se caracteriza por discapacidad intelectual, alteraciones de la conducta y una disfunción hipotalámica combinada con dismorfismos específicos (1-3).

La disfunción hipotalámica causa deficiencia de la hormona del crecimiento, hipogonadismo y una desregulación del equilibrio energético asociada con hipoactividad y hambre insaciable que da como resultado un aumento de la grasa y una disminución de la masa muscular.

El hipogonadismo es distinto en los varones porque la maduración sexual se detiene en las etapas temprana y media de la pubertad. Esta condición es menos evidente en la mayoría de las niñas, ya que se produce una maduración y desarrollo mamario casi completo. Sin embargo, la menarquia espontánea es bastante inusual (4)

A pesar de que el tratamiento con hormona de crecimiento es ampliamente aceptado, la suplementación con hormonas sexuales se encuentra en debate. Se piensa que podría ser eficaz y beneficiosa para mejorar la salud y calidad de vida (5)

La Organización Internacional del SPW (IPWSO), en su congreso anual realizado en Cuba en noviembre de 2019, compartieron experiencias sobre la función gonadal, pubertad, sexualidad y fertilidad en SPW.

Este artículo busca describir los conocimientos actuales respecto al diagnóstico y tratamiento del hipogonadismo en el SPW.

Desarrollo sexual en SPW

En un estudio se observó que las niñas con SPW presentaban en un 93% hipoplasia de clítoris y en un 88% de labios menores. La edad de la menarca en las niñas con SPW suele ser entre los 13 y los 34 años, con un promedio de 20 años (6) Luego de la misma, el sangrado regular es raro. Lo más frecuente es el sangrado menstrual infrecuente causado por el trastorno en la ovulación. En lo que respecta a la fertilidad hasta ahora no hay evidencia científica de hombres con SPW que hayan tenido hijos, pero si hay evidencia de al menos siete embarazos en mujeres con SPW ⁽⁷⁾

Aspectos bioquímicos

Siemensma y col. (4) reportaron que las niñas con SPW de entre 6 meses y 22 años presentaban niveles normales de hormona antimulleriana (HAM), y niveles de LH y estrógenos normales hasta los 10 años. Luego de los 15 años observó que los niveles de estrógeno eran más bajos que en las niñas sanas, los niveles de LH eran normales y el valor de la FSH era ligeramente elevado. El tipo de hipogonadismo (hipogonadotrófico o hipergonadotrófico o una combinación de estos) suele hacerse evidente en la adolescencia tardía o en la edad adulta temprana y parece estabilizarse después de los 20 años.

Tratamiento

Dada la escasa literatura sobre la inducción de la pubertad en hipogonadismo en esta población; la práctica actual se basa en la opinión de expertos. El objetivo del tratamiento hormonal es inducir los caracteres sexuales secundarios, aumentar la masa muscular, alcanzar la masa ósea máxima y maximizar la talla final adulta.

Los consensos sobre inducción puberal se basan en la información disponible de adolescentes con síndrome de Turner. La edad adecuada para iniciar la sustitución hormonal sigue siendo un tema de debate.

Se plantea el comienzo con dosis bajas de estrógenos. Se puede utilizar de un octavo a un cuarto de la dosis recomendada para adultos e ir aumentando gradualmente a intervalos de 6 a 12 meses. Luego se agrega gestágeno cíclico (o después del primer sangrado menstrual) para maximizar el desarrollo de las mamas. En la edad adulta, el estradiol generalmente se administra por vía oral (en una dosis de 1 a 2 mg) o por vía transdérmica (parche de 50 µg) como dosis de mantenimiento con un régimen de progesterona cíclica para evitar la hiperplasia endometrial (5)   

Heksch y col. (8) recomiendan el inicio de la suplementación hormonal en los casos que no haya desarrollo mamario a los 13 años, si el progreso puberal se detuviera o no hubiera menarca a los 16 años.

Por otro lado, el grupo de trabajo de Bakker y col. (9) recomienda suplementación con hormonas sexuales a partir de los 11 años en niñas, salvo que exista una progresión normal de la pubertad. Esto estaría fundamentado en la potencial prevención de la disminución de la densidad mineral ósea (DMO) observada en adolescentes con SPW suplementados en forma post puberal.

Los autores del presente trabajo recomiendan la inducción de la pubertad en niñas cuando se detiene el desarrollo. Si fuera necesaria se debe comenzar a la edad de 11,5 años. Las dosis que recomiendan son las expresadas en la tabla 1 siguientes:

Tabla 1: Dosis recomendada de suplementación hormonal.

Tabla adaptada del trabajo: Prader–Willi Syndrome and Hypogonadism: A Review Article.¹⁰

Si los signos puberales progresan, se comienza con el tratamiento hormonal a la edad de 14,5 años, que es generalmente cuando la niña expresa su deseo de menstruar.

Discusión

El SPW es una condición rara, por lo tanto, existen escasos estudios controlados sobre el diagnóstico y tratamiento del hipogonadismo en estos pacientes.

Como regla general, los autores de esta revisión establecen que todos los pacientes con SPW con hipogonadismo deben recibir suplementos con esteroides sexuales para inducir la pubertad en niños, niñas y adolescentes y mantener el desarrollo físico normal durante la adultez. A su vez también remarcan que se debe ofrecer suplementos hormonales a los adultos, aunque no hayan recibido previamente.

En términos de masa ósea y DMO, un estudio longitudinal en niños con SPW informó una disminución de la DMO durante la terapia con hormona de crecimiento después de la pubertad cuando no se suplementaron los esteroides sexuales (9)

En contraposición un estudio observacional de 2 años que incluyó adultos jóvenes con SPW, Donze y col. mostraron un aumento en la DMO en adultos jóvenes que utilizaron suplementos de esteroides sexuales versus una disminución en aquellos que no los utilizaron (11). Por lo tanto, la suplementación con esteroides sexuales podría ser importante para alcanzar y mantener una masa ósea adecuada.

Conclusión

Es importante remarcar la importancia de la sustitución hormonal en las pacientes con diagnóstico de SPW dado que la evidencia demostró los beneficios de la misma, principalmente en términos de masa ósea.

En mi opinión, la falta de estudios de investigación, dado principalmente por la baja prevalencia de la enfermedad, dificulta la existencia de consensos que acuerden el tratamiento del hipogonadismo en esta población, llevando a tratar la misma bajo los mismos consensos que el Síndrome de Turner.

Referencias

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• Noordam, C.; Höybye, C.; Eiholzer, U. Prader–Willi Syndrome and Hypogonadism: A Review Article. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 2705.
• Donze, S.H.; Kuppens, R.J.; Bakker, N.E. y col. Bone Mineral Density in Young Adults with Prader-Willi Syndrome: A Randomized, Placebo-Controlled, Crossover GH trial. Endocrinol. (Oxf.) 2018, 88, 806–812.

1. Médica de planta Tocoginecología CESAC nro3
Área programática Hospital Santojanni.